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无创DNA产前检测期待“大显身手”

上海国际医疗器械展览会将于2019年7月11日—13日将在上海世博展览馆隆重举行,随着展会面积扩大、参展企业增多以及观众数量的逐年上升,CMEH已分别固定在上海、北京两地举办。



3月5日凌晨,国际权威学术杂志《自然》期刊《医学遗传学》发表了我国学者完成的一项重要研究成果,该研究为一项扩展性无创DNA产前检测技术(NIPTPlus)覆盖更多染色体异常疾病找到了强有力的证据;有望在产前出生缺陷防治工作中,促进扩展性胎儿游离DNA(cfDNA)检测的临床应用,使更多染色体异常疾病的产前筛查成为现实。这一研究成果很快得到全球同行的高度关注和认可,引发了各界对无创DNA产前检测的重视和期望。


  出生缺陷防治——产前筛查是一道重要“关卡”


  2012年原卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告》指出,我国的出生缺陷发生率约为5.6%,与世界中等收入国家平均水平接近;但由于人口基数大,每年新增出生缺陷病例总数庞大,达到约90万例,已成为影响儿童健康和出生人口素质的重大公共卫生问题。中南大学医学遗传学研究中心、中国遗传医学中心主任邬玲仟教授表示,出生缺陷病种繁多,目前已知的有8000种~10000种,主要由遗传因素、环境因素及两者相互作用引发。


  目前,出生缺陷在发达国家已成为婴儿死亡的第一位原因,这一趋势在我国也逐渐显现;出生缺陷也是儿童残疾的主要原因,因治疗、残疾或死亡导致的疾病负担巨大。根据2003年的资料测算,我国每年新出生的唐氏综合征生命周期的总经济负担超过100亿元,新发先天性心脏病生命周期的总经济负担超过126亿元。


  邬玲仟教授表示,严重遗传病是出生缺陷的主要原因,其新生儿发病率约为2%,主要由染色体异常综合征(发病率约为1.6%)和严重单基因病(发病率约为0.4%)组成。染色体异常综合征又分为常染色体非整倍体综合征、性染色体非整倍体综合征、染色体片段缺失/重复综合征、染色体微缺失/微重复综合征。


  染色体是细胞核中载有遗传信息的物质,主要由DNA和蛋白质组成。染色体的完整性对于任何生物来说都极为重要,染色体既不能多也不能少,仅仅某条染色体的一小部分出现异常就可能导致致命的后果。唐氏综合征就是人类21号染色体由正常的一对变为3条而导致一种遗传疾病,也称21-三体综合征。携带这种染色体异常的患儿,有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形等,是最为常见的染色体异常导致的出生缺陷性疾病。我国唐氏综合征发生率约为14.7/万,每年新增2.3万~2.5万例。


  邬玲仟教授表示,针对胎儿染色体非整倍体的产前筛查技术,主要包括血清学唐氏筛查、无创DNA产前检测、超声筛查3种。由于对医生的操作技术具有很高要求,仅有少数大型三甲医院能够开展针对颈后透明带等进行的超声筛查,因此前两种技术成为我国主要的筛查手段。


  染色体异常筛查——DNA检测更接近疾病本质


  血清学唐筛是一种通过检测孕妇血清中的疾病相关蛋白浓度,并结合孕妇的体重、年龄和采血时孕周等因素,计算该孕妇生出先天缺陷胎儿的危险系数的检测方法,主要的筛查缺陷包括21-三体综合征、18-三体综合征和神经管畸形。


  血清学唐筛的高风险孕妇,需根据孕周大小选择绒穿、羊穿、脐穿等穿刺操作,进行最终的产前诊断。邬玲仟教授表示,尽管血清学唐筛是目前最主要的筛查手段,但中孕期三联血清学筛查的检出率仅在70%左右,且有高于5%的假阳性率,让这一技术存在明显的不足。


  结合我国14.7/万的唐氏综合征发生率,通俗地解释一下前述两个数字:在1万名接受血清学唐筛的孕妇中,会有大约500名孕妇被告知为高风险,但接受穿刺诊断后,最终确诊的真正唐氏儿只有9~10人;约98%高风险孕妇接受了不必要的穿刺,承受了一定的宫内感染和流产风险。此外,在筛查低风险、未接受穿刺诊断的孕妇中,有4~6名唐氏儿被漏诊。血清学唐筛技术的局限性,决定了每10个唐氏儿中有3~4个会被漏诊。


  鉴于血清学唐筛并不理想的检出率和阳性预测值,针对唐氏综合征的筛查,寻找一项更加精准的产前筛查技术显得尤为重要,无创DNA产前检测(NIPT)应运而生。NIPT技术是基于大规模平行测序技术平台,通过对孕妇外周血中游离胎儿DNA的检测,发现来自21、18、13号染色体的游离胎儿DNA片段含量的改变,进行胎儿常见染色体非整倍体异常的预测。


  2012年,原卫生部全国产前诊断技术专家组就该技术进行了论证,认为NIPT是一种近于诊断水平的产前筛查新技术。有专家表示,NIPT可以准确锁定靶向疾病的遗传学病因,虽与血清学唐筛一样,均取孕妇外周血血样进行检测,但其在检出率、阳性率、阳性预测值方面均具有显著的优势,21-三体异常的检出率可达98%~99%,而假阳性率仅为0.2%。这意味着,在1万名接受NIPT检测的孕妇中,仅有1~2名孕妇需要接受不必要的穿刺诊断;在具有更高检测准确性的同时,NIPT大大减少了由于侵入性产前诊断操作带来的手术风险,完全可以取代传统血清学唐筛。


  据初步估算,NIPT进入我国市场以来,已为近1000万名孕妇提供了检测服务,检出了数万名三体综合征患儿。尽管其具有极高的准确性和安全性,但与传统血清学唐筛相比,服务数量仍远远不足,经济因素成为其推广受阻的主要原因。


  目前,我国开展孕中期唐筛三联法的收费一般在200元左右,而且已基本在各地纳入财政补助或医保报销,个人实际负担金额更低;而NIPT最初的收费标准普遍在2000元以上,且没有相关财政补助或医保报销政策,但这一状况应该得到改变。邬玲仟教授曾针对两种检测技术,牵头开展了一项卫生经济学相关研究,结果显示,综合考虑因假阳性带来的不必要穿刺诊断、漏诊带来的唐氏儿诊疗照护带来的资源消耗等因素,只要例均收费控制在1620元以内,开展NIPT的社会经济成本就会低于血清学唐筛,可以带来更高的社会收益。目前,绝大多数地方的收费标准已经低于这一费用临界点,广东省深圳市已将NIPT纳入医保报销。


  贡献中国智慧——染色体异常筛查再解世界难题


  事实上,导致唐氏综合征的21-三体只是产前诊断发现的全部染色体异常中的一部分,甚至21、18、13三大染色体三体的占比也仅为1/4左右;其他的染色体异常问题同样可导致严重的出生缺陷,需要在产前筛查和诊断中予以高度重视。


  比如染色体微缺失/微重复综合征(MMS)常见的临床表现包括先天性畸形、器官功能障碍、生长发育迟缓、智力残疾、自闭症等。目前,已被发现的染色体微缺失/微重复综合征有300余种,综合发病率远高于唐氏综合征的发病率;而且MMS大多为新发突变,其发生与孕妇年龄无关,常规产前检测技术难以发现,将NIPT检测范围扩展至染色体微缺失/微重复,也是临床的迫切需求。


  专家表示,国际上对检测MMS的探索从未停止。多个国家和地区的科研院所、临床机构和检测企业等已开展大量研究,但对以DiGeorge综合征为代表的MMS检测的阳性预测值均不理想,无法达到临床一线应用的条件。直至不久前,本文开始所述的这项中国研究结果的发表,让人们又重新燃起了希望。


  该研究由中南大学医学遗传学研究中心、湖南家辉遗传专科医院、湖南省妇幼保健院、联合我国一家创新型生物科技公司贝瑞基因共同完成。该研究招募了94085名自然受孕的检测者,通过无创胎儿游离DNA检测并行筛查非整倍体综合征、微缺失/微重复综合征,结果显示,在成本较低的低测序深度的基础上,通过拓展性无创DNA产前检测技术(NIPT-Plus),不仅保持了非整倍体的高阳性预测值,而且对全基因组MMS也获得了理想的阳性预测值,其中最常见的DiGeorge综合征的阳性预测值达93%,远超同期国际同类技术水平。


  “NIPT技术亟待升级应用,但在推广至临床应用必须有过硬的临床研究数据支持,我们的研究成果得到了同行的高度肯定。”邬玲仟教授表示,该领域的国际同行认为这一研究具有里程碑式的意义,“近10万人的大样本人群跟踪随访为NIPT-Plus作为临床一线筛查技术提供了有力证据,为相关临床指南的制定提供了有力支撑”。


  贝瑞基因公司首席信息官于福利博士表示,染色体片段缺失/重复和MMS的致病性CNVs一般只有几兆至几十兆碱基,片段较小;二代测序技术噪音较大,检测基因拷贝数变异很难;孕妇外周血中胎儿DNA含量分布峰值较低、信号微弱等,都是NIPT技术应用于MMS检测的技术难点。贝瑞基因利用PCR-free专利技术实现了较好的降噪效果,新的生物信息算法极大优于其他算法,加之临床团队和研发团队紧密配合促进技术迭代,共同促成了此次技术和研究上的重大突破。


  邬玲仟教授表示,未来在更大范围内实现NIPT及NIPT-Plus技术在临床的应用,还需要加强教育宣传工作,让百姓和医务人员都能意识到NIPT筛查的重要意义;还要加强产前诊断中心的服务能力建设,NIPT-Plus技术将覆盖众多的染色体异常疾病,要提高医务人员对这些疾病筛查的辨识能力;同时要严格筛查技术开展的质量控制和规范管理。“NIPT-Plus技术相关研究的例子,很好地说明了国家提倡的产、学、研一体化,非常有利于科技和产业的发展,最终造福老百姓。”


来源:健康报网